폐동맥고혈압 치료의 3제 병용급여가 가능한 경구용 선택적 IP receptor agonist

 

 

 

 

의약품 상세정보                                                                                             [전문의약품]

 

[원료약품 및 분량]: 이 약 1정 중

업트라비정200마이크로그램

  • 유효성분 : 셀렉시팍(미분화)(별규) 0.2밀리그램
  • 첨가제 : D-만니톨, 산화티탄, 스테아르산마그네슘, 옥수수전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르나우바납, 프로필렌글리콜, 황색산화철, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스

업트라비정400마이크로그램

  • 유효성분 : 셀렉시팍(미분화) (별규) 0.4밀리그램
  • 첨가제 : D-만니톨, 산화티탄, 스테아르산마그네슘, 옥수수전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 적색산화철, 카르나우바납, 프로필렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 히프로멜로오스

업트라비정800마이크로그램

  • 유효성분 : 셀렉시팍(미분화) (별규) 0.8밀리그램
  • 첨가제 : D-만니톨, 산화티탄, 스테아르산마그네슘, 옥수수전분, 저치환도히드록시프로필셀룰로오스, 카르나우바납, 프로필렌글리콜, 히드록시프로필셀룰로오스, 흑색산화철, 황색산화철, 히프로멜로오스

 

[성상]

200 μg : 밝은 노란색의 원형 필름코팅정

400 μg : 빨간색의 원형 필름코팅정

800 μg : 초록색의 원형 필름코팅정

 

[효능효과]

WHO 기능분류 Ⅱ~Ⅲ 단계에 해당하는 폐동맥고혈압(WHO GroupⅠ) 성인 환자의 장기 치료.

이 약은 특발성 폐동맥고혈압, 유전성 폐동맥고혈압, 결합조직질환과 연관된 폐동맥고혈압, 선천성 심장질환과 연관된 폐동맥고혈압 환자에서 유효성이 입증되었다.

 

[용법용량]

이 약은 폐동맥 고혈압 환자에 대한 치료경험이 있는 의사에 의해 치료를 시작하고 모니터링해야 한다.

이 약은 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 및/또는 포스포디에스테라제-5(PDE-5) 억제제와의 병용요법 또는 단독요법으로 투여할 수 있다.

이 약의 초기 용량은 1회 200μg씩 1일 2회, 12시간 간격으로 투여한다.

이 약은 식사와 관계없이 복용할 수 있다. 식사와 함께 복용 시 내약성이 개선될 수 있다.

보통 최대 내약용량(1회 1600μg씩 1일 2회 투여)에 도달할 때까지 1주 간격으로 증량(1회 200μg씩, 1일 2회 투여)한다. 만약 환자가 내약할 수 없는 용량에 도달할 경우, 이전 내약 용량으로 감량한다.

이 약은 나누거나, 으깨거나, 씹지 않아야 하며, 일정량의 물과 함께 삼킨다.

 

  • 투여를 놓친 경우

다음 용량을 6시간 이내에 복용해야 하는 경우를 제외하고 투여를 놓친 경우, 가능한 빨리 복용한다.

3일 이상 투여를 놓친 경우, 저용량으로 투여를 다시 시작하여 재적정한다.

 

  • 간장애 환자

경증의 간장애(Child-Pugh 분류 A) 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다.

중등증의 간장애(Child-Pugh 분류 B) 환자의 초기용량은 1일1회 200μg이다. 200μg씩 1주 간격으로 환자의 내약성에 따라 증량한다.

중증의 간장애(Child-Pugh 분류 C) 환자에 대한 투여는 피한다.

 

[사용상의 주의사항]

1. 다음 환자에는 투여하지 말 것

1) 이 약 또는 이 약의 구성성분에 과민증이 있는 환자

2) 중증의 관상동맥 심장 질환 또는 불안정형 협심증 환자

3) 지난 6개월 이내 심근경색증의 병력이 있는 환자

4) 면밀한 의학적 관찰 하에 있지 않은 대상부전 심부전환자

5) 중증의 부정맥 환자

6) 지난 3개월 이내 뇌혈관 질환(예, 일과성 허혈성 발작, 뇌졸중)의 병력이 있는 환자

7) 폐고혈압과는 상관없이 임상적으로 심근기능장애를 지닌 선천성 또는 후천성 판막결함환자

8) CYP2C8의 강력한 억제제(예, 겜피브로질)를 투여중인 환자

 

2. 다음 환자에는 신중히 투여할 것

1) 신장애 환자

추정 사구체여과율 > 15 mL/min/1.73 m2인 환자에서 용량 조절은 필요하지 않다.

추정 사구체여과율 < 15 mL/min/1.73 m2인 환자 또는 투석중인 환자에게 이 약을 투여한 경험은 없다.

2) 간장애 환자

경증의 간장애(Child-Pugh 분류 A) 환자에서 용량 조절이 필요하지 않다.

셀렉시팍 및 그 활성 대사체 노출이 중등증의 간장애(Child-Pugh 분류 B) 환자에서 증가하므로 중등증의 간장애 환자에서는 1일1회 용법이 권장된다. 중증의 간장애(Child-Pugh 분류 C) 환자에서 이 약의 임상경험이 없으므로 투여를 피한다.

 

3. 이상반응

이 약의 안전성은 증상이 있는 폐동맥고혈압 환자 1156명이 참여한 장기간 3상 위약대조 시험(GRIPHON 연구)에서 평가하였다. 동 시험에서 이 약에 대한 노출은 최대 4.2년(중앙값 1.4년)이었다.

아래 표에 위약 투여군 보다 이 약 투여군에서 3%이상 보고된 이상반응을 나타내었다.

이상반응

이 약 투여군

N=575

위약 투여군

N=577

두통

65%

32%

설사

42%

18%

턱통증

26%

6%

구역

33%

18%

근육통

16%

6%

구토

18%

9%

사지통증

17%

8%

홍조

12%

5%

관절통

11%

8%

빈혈

8%

5%

식욕저하

6%

3%

발진

11%

8%

 

이러한 이상반응은 용량 적정단계에서 더 빈번하였다.

갑상선기능항진증은 위약 투여군에서는 관찰되지 않았으나 이 약 투여군 1%(8명)에서 관찰되었다.

 

4. 일반적 주의

1) 갑상선기능항진증

갑상선기능항진증이 이 약 및 다른 프로스타사이클린 수용체 작용제에서 확인되었다. 임상 증상에 따라 갑상선기능검사가 권장된다.

2) 폐정맥 폐쇄성 질환(PVOD)

폐부종 징후가 나타나면, 폐정맥 폐쇄성 질환의 가능성을 고려해야 한다. 폐정맥 폐쇄성 질환으로 확인될 경우, 이 약의 투여를 중단한다.

3) 저혈압

이 약은 혈관을 확장시켜 혈압을 낮출 수 있다. 이 약을 처방하기 전에, 의사는 특정 기저질환을 가진 환자가 이러한 혈관확장 효과 때문에 악영향을 받을 가능성이 있는지 신중하게 고려한다.(예, 고혈압 치료를 받는 환자, 또는 휴식기 저혈압, 저혈량증, 중증 좌심실 유출로 폐쇄 또는 자율신경 실조증)

4) 중등도의 CYP2C8 억제제

이 약과 중등도의 CYP2C8억제제(예, 클로피도그렐, 데페라시록스, 테리플루노마이드)를 병용투여 할 경우, 이 약 및 이 약의 활성 대사체 노출이 증가될 수 있다. 중등도의 CYP2C8 억제제를 이약과 병용투여하거나, 투여를 중단할 경우, 이 약의 용량 조절을 고려해야 한다.

 

5. 상호작용

1) 생체외 시험

① 셀렉시팍은 carboxylesterases에 의해 활성 대사체로 가수분해된다. 셀렉시팍 및 그 활성 대사체는 모두 CYP2C8 에 의해서 주로 산화 대사되며 일부는 CYP3A4에 의해서 산화 대사된다. 활성 대사체의 글루쿠로닐화는 UGT1A3 및 UGT2B7을 통해 촉매된다. 셀렉시팍 및 그 활성 대사체는 OATP1B1 및 OATP1B3의 기질이다. 셀렉시팍은 P-gp의 기질이며, 활성 대사체는 유방암내성단백(BCRP) 운송체의 기질이다.

② 셀렉시팍 및 그 활성 대사체는 임상관련 농도에서 시토크롬 P450 효소와 운송단백질을 억제 또는 유도하지 않는다.

2) 생체내 시험

① 폐동맥고혈압 특이적 치료제: 폐동맥고혈압 환자에서의 3상 위약대조 시험에서, 엔도텔린 수용체 길항제(ERA) 및/또는 포스포디에스테라제-5(PDE-5) 억제제와 병용투여한 경우, 셀렉시팍 및 그 활성 대사체의 유의한 노출(투여간격 동안의 혈장농도-시간 곡선하면적) 변화가 확인되지 않았다.

② 항응고제 또는 혈소판응집 억제제: 셀렉시팍은 체외 혈소판 응집 억제제이다. 폐동맥고혈압 환자에서의 3상 위약대조시험에서, 셀렉시팍을 항응고제(헤파린, 쿠마린 종류 등과 같은 항응고제) 또는 혈소판 응집 억제제와 병용투여한 경우를 포함하여도, 셀렉시팍 투여군에서 위약 투여군에 비해 출혈의 위험이 증가하지 않았다. 건강한 시험대상자 시험에서, 20mg 와파린 단회투여 후 S-와파린(CYP2C9 기질) 또는 R-와파린(CYP3A4 기질)의 노출은 셀렉시팍(1일 2회 400μg)에 의해 변하지 않았다. 셀렉시팍은 국제정상화비율(INR)에 대한 와파린의 약력학적 효과에 영향이 없었다. 와파린은 셀렉시팍 및 그 활성 대사체의 약동학에 영향을 미치지 않았다.

③ 로피나비어/리토나비어: 강력한 CYP3A4, OATP (OATP1B1 및 OATP1B3) 및 P-gp 억제제인 로피나비어/리토나비어 400/100 mg을 1일2회 투여시, 셀렉시팍의 노출은 약 2배 증가하였으나, 셀렉시팍의 활성 대사체 노출은 변하지 않았다.

④ 겜피브로질 : 강력한 CYP2C8 억제제인 겜피브로질600mg을 1일 2회 투여시, 셀렉시팍의 노출은 약 2배 증가하였으나 셀렉시팍의 활성 대사체 노출은 약 11배 증가하였다. 강력한 CYP2C8저해제(예, 겜피브로질)와 이 약을 병용투여 하지 말아야 한다.

⑤ 중등도의 CYP2C8 억제제 : 중등도의 CYP2C8 억제제(예, 클로피도그렐, 데페라시록스, 테리플루노마이드)와 셀렉시팍 또는 그 활성 대사체 노출에 대한 영향은 연구되지 않았다. 중등도의 CYP2C8 억제제와 이약과 병용 투여하거나, 투여 중단할 경우, 업트라비의 용량 조절을 고려해야한다. 중등도의 CYP2C8 억제제를 이약의 잠재적인 약동학적 상호작용은 배제할 수 없다.

⑥ 리팜피신 : UGT 효소 및 CYP2C8 유도제인 리팜피신 600mg을 1일 1회 투여시, 셀렉시팍의 노출은 변하지 않았으나, 셀렉시팍의 활성 대사체 노출은 절반으로 감소하였다. CYP2C8 유도제(리팜피신, 카르바마제핀, 페니토인)와 병용 투여시 이약의 용량 조절이 필요할 수 있다.

⑦ 미다졸람 : 셀렉시팍으로 1 일 2 회 1,600 μg까지 증량 한 후 정상상태에서 관찰하였을 때, 장 또는 간 CYP3A4의 민감한 기질인 미다졸람 또는 그 대사체인 1-hydroxymidazolam의 노출에 임상적으로 유의한 변화가 없었다. 셀렉시팍과 CYP3A4 기질을 병용투여 할 경우 용량조절이 필요하지 않다.

⑧ UGT1A3 및 UGT2B7억제제: 강력한 UGT1A3 및 UGT2B7 억제제의 셀렉시팍 또는 그 활성대사체 노출에 대한 영향은 연구되지 않았다. 이러한 약물을 셀렉시팍과 병용하는 경우 주의한다. 강력한 UGT1A3 및 UGT2B7 억제제와 이 약과의 잠재적인 약동학적 상호작용은 배제할 수 없다.

⑨ 호르몬성 피임약: 호르몬성 피임약과의 별도의 약물-약물 상호작용 연구는 수행되지 않았다. 셀렉시팍은 CYP3A4의 기질인 미다졸람과 R-와파린이나 CYP2C9의 기질인 S-와파린의 노출에 영향이 없었으므로, 호르몬성 피임약의 효과 감소는 예상되지 않는다.

3) 약력학적 상호작용: 이뇨제, 항고혈압제 또는 다른 혈관이완제와 이 약을 병용 투여할 경우, 혈압 저하가 일어날 수 있다.

 

6. 임부 및 수유부에 대한 투여

1) 임부

동물시험에서 생식독성에 관해 직간접적 유해한 영향이 확인되지 않았으나, 임부에서 이 약의 투여에 관한 자료가 제한적이므로 명백하게 필요하지 않는 한, 임신 동안 이 약을 사용하지 않는 것이 좋다.

2) 수유부

사람에서 셀렉시팍 또는 그 대사체가 모유로 이행 되는지는 알려지지 않았으나, 랫드에서 셀렉시팍 또는 그 대사체는 모유로 이행되었다. 많은 약들이 모유로 이행되고 수유중인 유아에게 중대한 이상반응을 일으킬 가능성이 있으므로, 이 약 투여기간 동안 수유는 권장되지 않는다.

 

7. 소아에 대한 투여

소아(18세 미만)에서 이 약의 안전성 및 유효성은 확립되지 않았다.

 

8. 고령자에 대한 투여

이 약 임상시험에 참여한 1368명 중 65세 이상은 248명이었고, 75세 이상은 19명이었다. 전반적으로 고령자와 젊은 시험 대상자 간 차이는 관찰되지 않았고, 임상 반응에 대한 차이는 확인되지 않았으나, 고령자에서 보다 민감할 수 있음을 배제할 수 없다. 75세 이상의 고령자에 대한 임상 경험이 제한적이므로 이러한 환자에서 이 약의 투여시 주의한다.

 

9. 임상검사치에의 영향

1) 헤모글로빈

폐동맥고혈압 환자에서의 3상 위약대조 시험에서, 정기 방문시 기준치 대비 헤모글로빈의 평균 절대치 변화가 위약 투여군은 -0.05~0.25 g/dL인 것에 비해 셀렉시팍 투여군은 -0.34~-0.02 g/dL 범위였다. 기준치로부터 10 g/dL 이하까지 헤모글로빈 농도의 감소는 위약 투여군에서 5.0% 및 셀렉시팍 투여군에서 8.6%로 보고되었다.

2) 갑상선 기능 검사

폐동맥고혈압 환자에서의 3상 위약대조 시험에서, 갑상선자극호르몬(TSH) 중앙값의 감소(기준치 중앙값 2.5MU/L로부터 -0.3MU/L까지)가 셀렉시팍 투여군의 대부분 방문에서 확인되었다. 위약 투여군에서, 중앙값의 변화는 뚜렷하지 않았다. 두 집단에서 트리요오드티로닌 또는 티록신 평균은 변하지 않았다.

 

10. 과량투여시의 처치

최대 3200 μg까지 과량투여한 몇몇 사례가 보고되었다. 경증의 일시적 구역이 유일하게 보고되었다. 과량투여시, 필요에 따라 보조요법을 실시해야 한다.

셀렉시팍 및 그 활성 대사체는 단백결합율이 높으므로 투석이 효과적일 가능성이 낮다.

 

11. 보관 및 취급상의 주의사항

1) 어린이의 손이 닿지 않는 곳에 보관한다.

2) 다른 용기에 바꾸어 넣는 것은 사고원인이 되거나 품질유지 면에서 바람직하지 않으므로 주의한다.

 

12. 기타

1) 비임상시험

① 생식발생독성

비임상 생식독성시험에서 배태자 발생과 생존에 대해 임상적으로 관련있는 영향은 나타나지 않았다. 임신한 랫드에게 기관형성기 동안 사람 최대 권고용량(1600μg씩 1일2회) 약 47배 용량의 셀렉시팍 노출 시 모체와 태자 체중에 있어 경미한 감소가 관찰되었다. 임신한 토끼에서는 사람 최대 권고용량의 50배 노출 시 발생에 미치는 해로운 영향은 관찰되지 않았다.

② 광독성

생체외 시험에서 셀렉시팍과 그 활성 대사체가 광독성이 있었다. 임상시험에서는 셀렉시팍의 잠재적인 광독성이 나타나지 않았다.

 

2) 임상시험

폐동맥고혈압 진행에 대한 이 약의 효과를 폐동맥고혈압 환자 1156명(위약=582명, 이 약=574명)이 참여한 장기간 3상 무작위배정, 이중눈가림, 위약대조 임상시험(GRIPHON 시험)에서 평가하였다. 최대 내약 용량인 1회 1600μg씩 1일2회에 도달할 때까지 1회 200μg씩 1일2회, 1주 간격으로 증량하였다. 1차 유효성 평가변수는 다음 사건이 처음 발생하기까지의 시간이다; 가) 사망 나) 폐동맥고혈압으로 인한 입원 다) 폐이식 또는 풍선심방중격절개술이 필요한 폐동맥고혈압의 악화 라) 비경구적 프로스타노이드 투여 또는 만성 산소요법의 시작 마) 그 외의 질병의 진행(기능분류가 악화되거나 추가 폐동맥고혈압 치료제가 필요한 것이 동반된 6분보행거리[6MWD]가 15% 이상 감소).

시험결과, 이 약 치료 시 1차 유효성 평가변수(이환율-사망률 사건)의 발생을 위약 대비 40% 감소(99% CI: 22~54%; two-sided log-rank p-value <0.0001) 하였다.

 

 

이 약

(574명)

위약

(582명)

Hazard ratio

(99% CI)

p 값

 

n

%

n

%

 

모든 1차 유효성 평가 변수 사건

155

27.0

242

41.6

0.60

[0.46, 0.78]

<0.0001

 

폐동맥고혈압으로 인한 입원

78

13.6

109

18.7

 

그 외 질병의 진행(6분 보행거리 감소+기능분류 악화 또는 추가 폐동맥고혈압치료제 필요)

38

6.6

100

17.2

 

사망

28

4.9

18

3.1

 

프로스타노이드 비경구 투여 또는 만성 산소 요법

10

1.7

13

2.2

 

폐이식 또는 풍선심방중격절개술이 필요한 폐동맥고혈압의 악화

1

0.2

2

0.3

 

 

1차 유효성 평가변수에 대해 연령, 성별, 인종, 병인, 지리학적 구분, WHO 기능 분류 그리고 배경 폐동맥고혈압 치료제(단독요법, ERA 또는 PDE-5 억제제와의 병용요법, ERA 및 PDE-5 억제제와의 삼제 병용요법)의 하위분석을 수행한 결과는 다음과 같다.

  

[포장단위] : 60정(10정/PTP포장X6)

 

[저장방법] : 기밀용기, 실온(1-30℃)보관

 

[제조원]

제조의뢰자: Actelion Pharmaceuticals Ltd., Gewerbestrasse 16, 4123 Allschwil, 스위스
제조자(정제): Excella GmbH & Co.KG, Nuernberger Strasse 12, 90537 Feucht, 독일
제조자(포장): Allpack Group AG, Pfeffingerstrasse 45, 4153 Reinach, 스위스